Cobimetinib beim BRAF-V600-positiven, fortgeschrittenem Melanom
Der G-BA hat die Vemurafenib-Monotherapie als zweckmäßige Vergleichstherapie festgelegt und das IQWiG mit dem Bericht beauftragt. Der pharmazeutische Unternehmer sieht aufgrund der vorgelegten Daten den Beleg für einen beträchtlichen, das IQWiG den Hinweis auf einen geringen Zusatznutzen.
Unsere Anmerkungen sind:
• Die Monotherapie mit Vemurafenib oder Dabrafenib ist als zweckmäßige Vergleichstherapie geeignet. Optimal wäre der Vergleich mit Dabrafenib+Trametinib, da dies der aktuellen klinischen Entscheidungssituation entspricht. Ebenfalls zum Vergleich geeignet ist die Immuntherapie mit Ipilimumab, Nivolumab oder Pembrolizumab.
• Die Kombination Vemurafenib+Cobimetinib führt zu einer statistisch signifikanten und klinisch relevanten Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit. Durch eine höhere Rate von Patienten im Kontrollarm, die nach Progress mit Ipilimumab behandelt wurden, wird der Effekt der Kombinationstherapie auf die Gesamtüberlebenszeit möglicherweise unterschätzt.
• Die Kombination Vemurafenib+Cobimetinib führt zu einer statistisch signifikanten Verlängerung der progressionsfreien Überlebenszeit und zur Steigerung der Remissionsrate. Methodisches Problem ist eine unterschiedliche Erhebung des Krankheitsprogresses im Studienprotokoll und im Dossier.
• Die Kombination Vemurafenib+Cobimetinib hat einen positiven Einfluss auf Parameter der Lebensqualität wie Schmerzen und Fatigue, einen negativen Einfluss auf Diarrhoe.
• Gehäuft auftretende Nebenwirkungen der Kombination sind gastrointestinal sowie ein Anstieg von Transaminasen und Kreatinkinase.
Der Zusatznutzen von Cobimetinib in der Kombinationstherapie liegt in der klinisch relevanten Verzögerung der Resistenzentwicklung gegenüber der Monotherapie mit BRAF-Inhibitoren. Verhindert wird die Resistenzentwicklung nicht.
Im indirekten Vergleich erscheint die Kombination Vemurafenib+Cobimetinib der bereits zugelassenen Kombination Dabrafenib+Trametinib etwa äquieffektiv.
Die Kombinationstherapie ist der neue Standard bei Patienten mit BRAF-V600-Mutationen. Die langfristige Positionierung in der Sequenztherapie mit den neuen Immuntherapeutika ist offen.