Kombination von Dabrafenib und Trametinib beim BRAF-V600E-positiven, fortgeschrittenen Melanom

Die orale Therapie mit einem der zielgerichteten BRAF-Inhibitoren Dabrafenib oder Vemurafenib führt bei etwa 50% der Patienten zu einer Remission, gefolgt von einer signifikanten Verlängerung des progressionsfreien und des Gesamtüberlebens im Vergleich zu Chemotherapie mit Dacarbazin. Eine alternative Strategie zur Blockade des aktivierten MAPK-Signalübertragungswegs ist die Inhibition von MEK (Mitogen-activated protein kinase (MAPK)/extracellular signal-regulated kinase (ERK)). Am weitesten entwickelt in der klinischen Forschung des Melanoms sind Cometinib und Trametinib.

Das Verfahren zu Trametinib (Mekinist®) ist die dritte frühe Nutzenbewertung eines zielgerichteten Kinase-Inhibitors bei Patienten mit BRAF-V600E-positivem, fortgeschrittenem Melanom. Trametinib wurde bereits im Juli 2014 von der EMA als Monotherapie zugelassen, aber in Deutschland bisher nicht vom pharmazeutischen Unternehmer in Verkehr gebracht. Die Zulassung für die  Kombinationstherapie mit Dabrafenib folgte im November 2015. Der G-BA hat Vemurafenib als zweckmäßige Vergleichstherapie für beide Indikationen festgelegt und das IQWiG mit dem Bericht beauftragt. Pharmazeutischer Unternehmer und IQWiG kommen zu unterschiedlichen Bewertungen.

Unsere Anmerkungen sind:

• Die Monotherapie mit Vemurafenib oder Dabrafenib ist als zweckmäßige Vergleichstherapie für die Kombinations- und für die Monotherapie geeignet. Alternative ist die Immuntherapie mit Ipilimumab, Nivolumab oder Pembrolizumab.
• Für die Kombination mit Dabrafenib liegen erfreulicherweise Daten von zwei randomisierten Studien zum Vergleich der Kombinations- gegenüber einer Monotherapie vor. Die Kombination Dabrafenib + Trametinib führt zu einer Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit, der progressionsfreien Überlebenszeit und zur Steigerung der Remissionsrate im Vergleich mit Vemurafenib- oder Dabrafenib-Monotherapie. Substanzklassenspezifische Nebenwirkungen der BRAF-Inhibitor-Monotherapie, insbesondere das Auftreten von kutanen Sekundärneoplasien, werden durch die Kombinationstherapie weitgehend verhindert.
• Die Monotherapie mit Trametinib ist wirksamer als die Chemotherapie mit Dacarbazin oder Paclitaxel, aber im indirekten Vergleich weniger wirksam als die Monotherapie mit Vemurafenib oder Dabrafenib.

Der Zusatznutzen von Trametinib liegt in der Kombinationstherapie mit einer klinisch relevanten Verzögerung der Resistenzentwicklung gegenüber der Monotherapie mit BRAF-Inhibitoren. Verhindert wird die Resistenzentwicklung nicht. Der statistisch signifikante, geschlechtsspezifische Unterschied zugunsten der Frauen in der Studie COMBI-v ist ungeklärt. Mögliche Ursache ist eine Imbalance in der Randomisierung.

Dabrafenib 2 DGHO Stellungnahme 20160125.pdf
Trametinib DGHO Stellungnahme 20160125.pdf