Nivolumab beim fortgeschrittenem Melanom

Es ist das erste Verfahren zur Kombinationstherapie. Der G-BA hat drei Subgruppen zur Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie gebildet und das IQWiG mit dem Bericht beauftragt. Pharmazeutischer Unternehmer und IQWiG kommen zu unterschiedlichen Bewertungen der vorliegenden Daten. Einen Überblick über die Subgruppen und die Bewertungsvorschläge gibt Tabelle 1.
 
Tabelle 1: Berechnung des Zusatznutzens durch pU und IQWiG

 
Unsere Anmerkungen sind:

• Basis der Zulassung und der frühen Nutzenbewertung sind die dreiarmige Studie CA209-067 zum Vergleich von  Ipilimumab vs Ipilimumab+Nivolumab vs Nivolumab und die zweiarmige Studie CA209-069 zum Vergleich Ipilimumab vs Ipilimumab+Nivolumab.

• Die vom G-BA festgelegten, zweckmäßigen Vergleichstherapien entsprechen nicht mehr den aktuellen Leitlinien und auch nicht den bisherigen Festlegungen des G-BA zum Zusatznutzen neuer Arzneimittel beim fortgeschrittenen Melanom im Rahmen der frühen Nutzenbewertung.

• Bei Patienten mit BRAF-Wildtyp ist ein Vergleich mit Nivolumab oder Pembrolizumab sinnvoll. Nivolumab war der dritte Arm der Zulassungsstudie CA209-067. Diese Daten stehen für eine frühe Nutzenbewertung zur Verfügung. Die Unterwertigkeit des Ipilimumab-Arms spiegelt sich auch darin, dass 29% der Patienten als Folgetherapie Pembrolizumab erhielten, gegenüber nur 3,5% im Ipilimumab+Nivolumab-Arm. Auch diese Ungleichgewichtigkeit macht eine verlässliche, vergleichende Auswertung der Gesamtüberlebenszeit sehr schwierig.

• Bei Patienten mit BRAF V600-Mutation ist entweder ein Vergleich mit einer Immuntherapie oder mit einer BRAF-MEK-Kombination sinnvoll. Daten zur Immuntherapie bei Patienten mit BRAF V600-Mutation liegen in den Zulassungsstudien vor.

• Der IQWiG-Bericht identifiziert zusätzlich eine geschlechtsspezifische Effektmodifikation, identisch zum vorherigen Verfahren von Nivolumab vs Ipilimumab beim fortgeschrittenen Melanom. Diese Subgruppenbildung ist methodisch getriggert. Es fehlt die biologische Rationale, auch im Vergleich mit anderen Indikationen für Nivolumab.

Ipilimumab+Nivolumab ist eine hochwirksame, aber auch mit schweren Nebenwirkungen belastete Kombination. Das jetzige Verfahren der frühen Nutzenbewertung ist nicht geeignet, den Zusatznutzen angemessen zu erfassen.

Nivolumab (neues Anwendungsgebiet - Melanom) DGHO Stellungnahme 20161006.pdf