Frühe Nutzenbewertung: Neue Arzneimittel beim NSCLC

1. Alectinib

Mit der Nutzenbewertung von Alectinib (Alecensa®) wird bereits das dritte neue Arzneimittel für Patienten mit fortgeschrittenem nichtkleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) und Nachweis eines ALK Rearrangements durchgeführt. Alectinib ist zugelassen für die Therapie von Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung nach Vorbehandlung mit Crizotinib. Als zweckmäßige Vergleichstherapie hat der G-BA entweder eine Monochemotherapie mit Docetaxel bzw. Pemetrexed oder Best Supportive Care festgelegt, und das IQWiG mit der Dossierbewertung beauftragt. Pharmazeutischer Unternehmer und IQWiG kommen zu unterschiedlichen Bewertungen. Einen Überblick über Vergleichstherapie und Bewertungsvorschläge gibt Tabelle 1.

Unsere Anmerkungen sind:

• In der aktuellen, klinischen Situation ist Ceritinib die therapeutische Alternative. Diese Festlegung hat sich seit der Planung der Zulassungsstudie zu Alectinib geändert.  
• Basis sind die Daten einer gepoolten Analyse von zwei Phase II-Studien bei 225 Patienten nach Vorbehandlung mit Crizotinib. Zusätzlich stehen die Daten einer randomisierten Studie Phase III-Studie zum Vergleich von Alectinib vs Chemotherapie mit Docetaxel oder Pemetrexed bei Patienten nach Vorbehandlung mit platinhaltiger Chemotherapie sowie Crizotinib zur Verfügung.
• Die Ergebnisse liegen mit einer Remissionsrate von 51%, einem medianen progressionsfreien Überleben von 8,3 Monaten und einem medianen Gesamtüberlebenszeit von 26 Monaten numerisch oberhalb der Ergebnisse von Ceritinib und deutlich oberhalb der Chemotherapie-Ergebnisse.
• Die Daten der jetzt zusätzlich vorliegenden Phase-III-Studie ALUR bestätigen diese Ergebnisse. Alectinib führt gegenüber Docetaxel oder Pemetrexed zu einer Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (HR 0,15), einer Steigerung der Remissionsrate und zu einer Senkung der Rate schwerer Nebenwirkungen. Der Einfluss auf die Gesamtüberlebenszeit ist nicht signifikant, aber aufgrund einer hohen Switching-(Crossover-)Rate von 63% aus dem Chemotherapie- in den Alectinib-Arm nur eingeschränkt bewertbar. Besonders hervorzuheben ist die hohe Wirksamkeit von Alectinib bei ZNS-Metastasen (progressionsfreies Überleben HR 0,16) einschl. eines sogenannten "protektiven Effektes" auf die Entwicklung von Hirnmetastasen unter laufender Behandlung mit Alectinib.

Alectinib ist der wirksamste und bestverträgliche der bisher zugelassenen ALK-Inhibitoren.

Alectinib DGHO Stellungnahme 20170822.pdf

2. Osimertinib

Die erneute Nutzenbewertung von Osimertinib (Tagrisso®) bei Patienten mit nichtkleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) findet nach Ablauf der im ersten Verfahren festgelegten Befristung auf 7 Monate statt. Osimertinib ist zugelassen für die Therapie von Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC und Nachweis einer EGFR-Mutation T790M. Der G-BA hat Subgruppen auf der Basis der Vorbehandlung definiert. Er hat das IQWiG mit einem Bericht zu den Patienten beauftragt, die mit einem EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor (EGFR-TKI) vorbehandelt sind und für die eine zytotoxische Chemotherapie infrage kommt. Zu den anderen Patientengruppen liegt kein Bericht vor. Einen Überblick über die Subgruppen, die zweckmäßige Vergleichstherapie und die Bewertungsvorschläge von pharmazeutischem Unternehmer und IQWiG gibt Tabelle 1.

Unsere Anmerkungen sind: 

• Ausreichende Daten für eine Nutzenbewertung liegen nur für Patienten mit erworbener Mutation T790M nach Vortherapie mit EGFR-TKI vor. Die Gruppe der Patienten mit de novo Mutation, unvorbehandelt oder nach cisplatinhaltiger Chemotherapie, ist sehr klein.
• Für Patienten nach Vortherapie mit EGFR-TKI deckt die festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie „Chemotherapie nach Wahl des Arztes“ oder „Best Supportive Care“ alle gängigen und empfohlenen Therapieoptionen in dieser Behandlungssituation ab.
• Osimertinib führt gegenüber platinhaltiger Chemotherapie in Kombination mit Pemetrexed zur signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens, zur Steigerung der Remissionsrate, zur Linderung krankheitsassoziierter Symptome und zu geringeren Nebenwirkungen. Der Einfluss auf die Gesamtüberlebenszeit ist nicht signifikant, aber aufgrund einer hohen Switching-(Crossover-)Rate von 67% aus dem Chemotherapie- in den Osimertinib-Arm nur eingeschränkt bewertbar. 
• Die Häufigkeit der Patienten mit EGFR Mutation T790M liegt im Bereich seltener Erkrankungen.

Die jetzt vorliegende Phase-III-Studie AURA3 bestätigt die Daten der vorhergehenden, großen Phase I/II-Studien. Osimertinib ist die Therapie der Wahl bei Patienten mit EGFR Mutation T790M nach Vorbehandlung mit EGFR-TKI.

Osimertinib (Neubewertung) DGHO Stellungnahme 20170822.pdf

3. Dabrafenib + Trametinib

Die frühe Nutzenbewertung der Kombination von Dabrafenib und Trametinib (Mekinist®) ist das erste Verfahren für ein neues Arzneimittel bei Patienten mit fortgeschrittenem nichtkleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) und Nachweis einer BRAF Mutation V600. Dabrafenib ist bereits zugelassen für die Therapie von Patienten mit fortgeschrittenem Melanom mit dieser Mutation. Jetzt wurde es zugelassen für die Therapie von NSCLC-Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung in Kombination mit Trametinib. Als zweckmäßige Vergleichstherapie hat der G-BA entweder eine Monochemotherapie mit Docetaxel bzw. Pemetrexed oder Best Supportive Care festgelegt, und das IQWiG mit der Dossierbewertung beauftragt. Pharmazeutischer Unternehmer und IQWiG kommen zu unterschiedlichen Bewertungen. Einen Überblick über Vergleichstherapie und Bewertungsvorschläge gibt Tabelle 1.

Unsere Anmerkungen sind:

• In der aktuellen, klinischen Situation ist auch Pembrolizumab bei Patienten mit einer PD-L1 Expression >50% eine therapeutische Alternative.  
• Grundlage der Nutzenbewertung ist eine einarmige Phase-II-Studie bei 36 nicht-vorbehandelten und 57 vorbehandelten Patienten mit NSCLC und BRAF-Mutation V600E.
• Primärer Endpunkt der Zulassungsstudie war die Ansprechrate. Die Kombination Dabrafenib + Trametinib führt zu Remissionsraten von 61-63%, höher als jede andere zugelassene Therapieform in dieser Entität.
• Progressionsfreie und Gesamtüberlebenszeit liegen oberhalb der Daten aus Registerstudien. Allerdings sind die Registerdaten sehr heterogen.
• Daten zum Patient-Reported Outcome und zur Lebensqualität fehlen.
• Die Rate schwerer Nebenwirkungen ist niedriger als unter Chemotherapie, allerdings höher als beim Einsatz von Dabrafenib + Trametinib beim fortgeschrittenen Melanom

Dabrafenib + Trametinib ist eine hoch wirksame Kombination bei Patienten mit NSCLC und BRAF V600E-Mutation. Die vorliegenden Daten sind nicht ausreichend für die Bestimmung eines Zusatznutzens.

Dabrafenib NSCLC DGHO Stellungnahme 20170822.pdf