Lenalidomide induces ubiquitination and degradation of CK1α in del(5q) MDS
Zusammenfassung der Arbeit
Lenalidomid zeichnet sich durch eine hohe Wirksamkeit bei der Behandlung des Multiplen Myeloms sowie beim Myelodysplastischen Syndrom (MDS) mit del(5q) aus. 2014 konnten wir zeigen, dass Lenalidomid und seine Analoga Thalidomid und Pomalidomid durch die Aktivierung der Cereblon (CRBN) E3 Ligase die Ubiquitinierung und proteasomale Degradation der Transkriptionsfaktoren IKZF1 (Ikaros) und IKZF3 (Aiolos) stimulieren. Die medikamentöse, selektive Degradation zweier für Myelomzellen essenzieller Transkriptionsfaktoren stellte ein völlig neues Therapiekonzept dar. In der aktuellen Arbeit identifizierten wir mit der Casein Kinase 1A (CK1α) ein weiteres Lenalidomid-reguliertes Substrat der CRBN E3 Ligase, dessen kodierendes Gen in der minimal deletierten Region von MDS mit del(5q) liegt. Interessanterweise sind Mauszellen aufgrund einer einzelnen, nicht-konservierten Aminosäure im CRBN-Protein resistent gegenüber Lenalidomid. Durch Substitution dieser Aminosäure mit der humanen Variante gelang es uns, ein Mausmodell für Lenalidomid zu etablieren, mit welchem wir zeigen konnten, dass der Verlust eines CK1α-Allels ein therapeutisches Fenster für Lenalidomid bei del(5q) MDS öffnet. Die Ergebnisse dieser Arbeit haben nicht nur Implikationen für den klinischen Einsatz von Lenalidomid und seiner Analoga, sondern stimulieren auch weitergehende Untersuchungen von Ubiquitin Ligase Modulatoren als therapeutische Modalität bei der Behandlung von anderen hämatologischen und onkologischen Neoplasien.
Lebenslauf
Dr. Jan Krönke studierte von 1999 bis 2006 Medizin an der Ruprecht-Karls Universität Heidelberg und promovierte in der Molekularen Virologie bei Prof. Dr. Ralf Bartenschlager. Seit 2006 arbeitet er als Assistenzarzt in der Abteilung für Hämatologie und Onkologie (Direktor: Prof. Dr. Hartmut Döhner) am Universitätsklinikum Ulm. In der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Konstanze Döhner befasste er sich wissenschaftlich mit der Identifizierung genetischer Veränderungen bei der Akuten Myeloischen Leukämie. Als Stipendiat der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) forschte Herr Krönke von 2011 bis 2014 im Labor von Prof. Benjamin L. Ebert am Brigham and Women’s Hospital/Harvard Medical School in Boston am Wirkmechanismus von Lenalidomid und Thalidomid. Nach seiner Rückkehr setzt Herr Krönke seine klinische Ausbildung am Universitätsklinikum Ulm fort. Seit 2015 ist er Leiter einer von der DFG geförderten Emmy-Noether-Nachwuchsgruppe, deren wissenschaftlicher Schwerpunkt in der Erforschung von Ubiquitinligasen bei der Entstehung und Behandlung von hämatologischen Neoplasien besteht.
